El palacio es de estilo gótico isabelino, aunque también posee trazas renacentistas. En la fachada, es patente la mano de Juan Guas, uno de los máximos representantes del gótico tardío, pero el patio, los jardines y los artesonados de los salones (obra de Rómulo Cincinato), así como algunas zonas de la fachada principal, son de estilo renacentista.

El declive de este bello edificio comienza tras la partida de la familia Mendoza y su cesión/venta al Ayuntamiento de la ciudad, quien a su vez lo cede al Ejército como colegio para huérfanas de militares. El Palacio del Infantado es seriamente dañado durante la Guerra Civil, hasta el punto de quedar prácticamente destruido. Sus artesonados mudéjares, considerados uno de los mejores del mundo, y su fachada, de la que se decía que relucía como el oro, se perdieron para siempre. Sin embargo, hasta los años sesenta del s. XX, no comienza su restauración, cuando el Duque del Infantado de aquel entonces junto con el Ayuntamiento lo ceden a la Diputación Foral para que instale un museo. Desde entonces, el Palacio del Infantado ha sido sede del Museo Provincial de Guadalajara, de la Biblioteca Pública Provincial de Guadalajara y del Archivo Histórico Pronvincial de Guadalajara.  Además, en él tienen lugar diversos actos y encuentros, como el Maratón de cuentos de la ciudad y el Encuentro de encajeras en el mes de junio.

Si quiere conocer un poco más la historia de este emblemático edificio, ITEGU le anima a descubrir las publicaciones en soporte papel o electrónico de Antonio Herrera Casado, quien ya en 1975 publicara un libro sobre el Palacio del Infantado.